Синтетический антибиотик может быть эффективен против наркотиков

Десятилетия работы следователей Дьюка привели к созданию нового препарата, патентов и стартап-компании.

ДАРЕМ, Северная Каролина – Научное путешествие, продолжавшееся десятилетиями в Университете Дьюка, позволило найти новую стратегию применения антибиотиков для борьбы с грамотрицательными бактериями, такими как сальмонелла, псевдомонада и кишечная палочка, виновниками многих инфекций мочевыводящих путей (ИМП). Синтетическая молекула работает быстро и устойчива в тестах на животных.

Он действует, вмешиваясь в способность бактерий создавать внешний липидный слой, так сказать, кожу.

«Если нарушить синтез внешней мембраны бактерий, бактерии не смогут выжить без этого», — сказал ведущий исследователь Пей Чжоу, профессор биохимии в Медицинской школе Дьюка. «Наше соединение очень хорошее и очень мощное».

Соединение, получившее название LPC-233, представляет собой небольшую молекулу, которая доказала свою эффективность в нарушении биосинтеза липидов внешней мембраны у каждой грамотрицательной бактерии, против которой оно тестировалось. Соавторы из Университета Лилля во Франции протестировали его на коллекции из 285 бактериальных штаммов, в том числе с высокой устойчивостью к коммерческим антибиотикам, и они все были уничтожены.

И это работает быстро. «LPC-233 может снизить жизнеспособность бактерий в 100 000 раз в течение четырех часов», — сказал Чжоу.

Соединение также достаточно стойкое, чтобы выжить на всем пути до мочевыводящих путей после перорального приема, что может сделать его жизненно важным средством против устойчивых инфекций мочевыводящих путей (ИМП).

Тесты, проведенные при высоких концентрациях соединения, показали «чрезвычайно низкий уровень спонтанных мутаций устойчивости у этих бактерий», согласно статье с описанием результатов, опубликованной 9 августа в журнале Science Translational Medicine.

В исследованиях на животных соединение было успешным при пероральном и внутривенном введении или инъекции в брюшную полость. В одном эксперименте мышей, получивших смертельную дозу бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, удалось спасти с помощью нового соединения.

Поиск этого соединения занял десятилетия из-за специфичности и безопасности синтетической молекулы.

Чжоу благодарит своего покойного коллегу, бывшего заведующего кафедрой биохимии герцога Кристиана Раца, за то, что он начал поиск несколько десятилетий назад. «Он всю свою карьеру работал на этом пути», — сказал Чжоу. «Доктор. Ретц предложил концептуальный план этого пути в 1980-х годах, и ему потребовалось более двух десятилетий, чтобы выявить всех игроков», — сказал Чжоу.

Целью нового препарата является фермент под названием LpxC, который является вторым ферментом в «пути Раца» и необходим для образования липидов внешней мембраны грамотрицательных бактерий.

Раец присоединился к Duke в качестве председателя отдела биохимии в 1993 году после того, как его работа по этому пути в Merck & Co. не привела к созданию успешного клинического кандидата. Антибиотик Merck работал, но только против кишечной палочки, поэтому он не был коммерчески жизнеспособным, и фармацевтическая компания отказалась от него.

«Он фактически завербовал меня в Duke для работы над этим ферментом, первоначально только с точки зрения структурной биологии», — сказал Чжоу, пришедший в Duke в 2001 году.

Чжоу и Раец раскрыли структуру фермента LpxC и раскрыли молекулярные детали нескольких потенциальных ингибиторов. «Мы поняли, что можем изменить состав, чтобы сделать его лучше», — сказал Чжоу. С тех пор Чжоу работал со своим коллегой, профессором химии Герцога Эриком Туном, над созданием более мощных ингибиторов LpxC.

Первое испытание ингибиторов LpxC на людях провалилось из-за сердечно-сосудистой токсичности. Целью последующей работы группы Дьюка было избежание сердечно-сосудистых эффектов при сохранении эффективности соединения.

Они работали над более чем 200 различными версиями ингибитора фермента, всегда стремясь к большей безопасности и большей эффективности. Другие соединения работали в разной степени, но победителем стало соединение номер 233.

LPC-233 прикрепляется к месту связывания фермента LpxC и не позволяет ему выполнять свою работу. «Он идеально подходит для ингибирования образования липидов», — сказал Чжоу. «Мы глушим систему».